カルケンス単独またはオビヌツズマブとの併用により
化学免疫療法に比べ、病勢進行や死亡を伴わない生存期間を有意に延長
アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：堀井 貴史、以下「アストラゼネカ」）は、2022年12月23日付で、カルケンス®（一般名：アカラブルチニブ、以下、カルケンス）が、「慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）」を適応症に厚生労働省より承認されたことをお知らせいたします。
（本件に関するグローバルの発表は、こちらをご覧ください。https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/calquence-japan-approval-for-treatment-naive-cll.html）
本承認は、国内第Ⅰ相試験および、未治療の慢性リンパ性白血病（CLL）患者さんを対象とした国際共同第Ⅲ相試験（ELEVATE-TN試験）の結果に基づくものです。
ELEVATE-TN試験では、カルケンスの単剤投与またはカルケンスとオビヌツズマブの併用投与が、標準化学免疫療法であるクロラムブシルとオビヌツズマブの併用投与と比較して、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することが示されました1,2。なお、本試験の中間解析データは、2020年にThe Lancet誌で発表されています2。また、今回の適応拡大の承認では、未治療の日本人CLL患者さんを対象に含む第Ⅰ相試験も評価され、この試験では、カルケンスとオビヌツズマブの併用による全奏効率は100%（9/9例）（95%信頼区間: 66.4, 100%）でした。
CLLは欧米ではもっとも患者数の多い白血病ですが、日本および東アジアでは稀な疾患と見なされており、新たに診断される患者さんは、日本全国で1年間に10万人当たり1人未満です3-5。
国立研究開発法人 国立がん研究センター中央病院 血液腫瘍科長である伊豆津 宏二医師は次のように述べています。「ELEVATE-TN試験の結果により、治療歴のない慢性リンパ性白血病患者さんに対して、カルケンスが化学免疫療法であるクロラムブシルとオビヌツズマブの併用療法との比較で、無増悪生存期間を有意に向上させたことが確認されました。今回の承認により治療の早い段階でカルケンスを使えるようになったことは、日本の医師と患者さんにとって大きな進歩といえます」。
アストラゼネカの執行役員 研究開発本部長の大津 智子は次のように述べています。「未治療の慢性リンパ性白血病患者さんにおいて、カルケンスは標準治療と比較して長期の有効性と忍容性が期待される次世代のブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤です。今回新たに日本でもこれらの患者さんを対象にカルケンスが承認されたことにより、より多くの患者さんにカルケンスをお届けできるようになったことを大変嬉しく思います」。
2022年米国臨床腫瘍学会（ASCO）および2022年欧州血液学会（EHA）年次総会において、第Ⅲ相ELEVATE-TN試験の追跡期間約5年時点（中央値）の最新結果が発表されました。これらの結果から、カルケンスはクロラムブシルとオビヌツズマブ併用投与に対して統計学的に有意なPFSのベネフィットを維持し、安全性および忍容性プロファイルはカルケンスの既知のプロファイルと一貫していることが示されました。追跡期間の中央値58.2カ月において、カルケンスとオビヌツズマブの併用投与療法群は、クロラムブシルとオビヌツズマブの併用投与群と比較して、病勢進行または死亡のリスクを89%（ハザード比［HR］0.11、95%信頼区間［CI］0.07-0.16）、および単独投与群では79%（HR 0.21, 95% CI 0.15-0.30 ）低下させることが示されました1。
カルケンスは、日本以外にも米国ではCLLおよび小リンパ球性リンパ腫（SLL）の治療薬として、EUを含む84カ国の国々ではCLLの治療薬として、未治療および再発・難治性の患者さんを対象に承認されています。またカルケンスは、1種類以上の前治療を受けたマントル細胞リンパ腫（MCL）の成人患者さんの治療薬として、米国およびその他複数の国々で承認されています。日本および欧州では、マントル細胞リンパ腫の治療薬としては、現在、承認されていません。
※クロラムブシルは本邦未承認です。
以上
＊＊＊＊＊
慢性リンパ性白血病（CLL）について
CLLは成人白血病において欧米ではもっとも患者数が多く、2019年には世界で新たに100,000例が、2022年には米国で推定20,160例が新たに診断されています3-5。CLL患者さんにおいては、診断時に症状がまったく現れない場合もありますが、脱力感、疲労感、体重減少、悪寒、発熱、寝汗、リンパ節の腫れ、腹痛などの症状が現れる場合もあります6。
CLLでは、骨髄中に異常なリンパ球が蓄積されます。異常細胞数が増えるに従い、骨髄内で健全な白血球、赤血球および血小板が減少するため7、貧血、感染および出血を引き起こす可能性があります。ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を介するB細胞受容体のシグナル伝達は、CLLにおいて異常細胞が増殖する基本的な経路の一つです。
ELEVATE-TN試験について
ELEVATE-TN（ACE-CL-007）試験は、未治療のCLL患者さんを対象に、カルケンスの単剤投与またはカルケンスとオビヌツズマブの併用投与を、クロラムブシルとオビヌツズマブの併用投与と比較し、有効性と安全性を評価した無作為化多施設共同非盲検第Ⅲ相試験です。本試験では、535例を1:1:1で3群に無作為割付けしました。1群目の患者さんにはクロラムブシルとオビヌツズマブの併用投与、2群目にはオビヌツズマブとカルケンス（病勢進行が確認されるまで100mgを1日2回投与）の併用投与、3群目にはカルケンス単剤投与（病勢進行が確認されるまで100mgを1日2回投与）を行いました8。
主要評価項目は、独立判定委員会（IRC）の評価によるPFSにおけるクロラムブシルとオビヌツズマブの併用投与に対するカルケンスとオビヌツズマブの併用投与の比較でした。副次評価項目はIRC評価によるPFSにおけるクロラムブシルとオビヌツズマブの併用投与に対するカルケンス単剤療法の比較でした。他の副次評価項目は、全奏効率、次治療までの期間、全生存期間および治験責任（分担）医師が評価したPFSでした。中間解析後の評価は治験責任（分担）医師のみで行いました8。
第Ⅲ相ELEVATE-TN試験の最初の結果は、2019年12月に米国血液学会年次総会および展示会で発表されました。本試験では、追跡期間中央値28.3カ月後の中間解析のデータカットオフ時点で、主要評価項目（IRC判定によるクロラムブシルとオビヌツズマブ併用投与に対するカルケンスとオビヌツズマブ併用投与のPFS）を達成していました。この所見は、再発または難治性CLL患者さんを対象とした第Ⅲ相ASCEND試験の既知のデータとともに、CLLまたはSLLの成人患者さんの治療を目的とした米国FDAおよびオーストラリア保健省薬品・医薬品行政局による、またCLLを対象とした欧州医薬品庁（EMA）およびカナダ保健省によるカルケンスの承認を裏付けました。
カルケンスについて
カルケンス（アカラブルチニブ）は、次世代の選択的ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤です。カルケンスはBTKに共有結合することでその阻害作用を発揮します9。B細胞内においてBTKシグナル伝達は、B細胞の増殖、輸送、走化、および接着に必要な情報伝達系の活性化を引き起こすことが知られています。
カルケンスは米国でCLLおよびSLLの治療薬として、EUをはじめとする世界中の多くの国々でCLLの治療薬として、日本では「再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）」の治療薬として承認されています。
米国をはじめ複数の国々では、カルケンスは、1種類以上の治療歴を有するマントル細胞リンパ腫（MCL）の成人患者さんの治療薬としても承認されています。米国でのMCLに対する適応は、全奏効率に基づいて迅速承認を受けました。本適応症に対する継続的な承認は、検証的試験による臨床的ベネフィットの検証および説明が条件となる可能性があります。現時点では、カルケンスは欧州および日本ではMCLの治療薬として承認されていません。
広範な臨床開発プログラムの一環として、現在、カルケンスについて、20を超える臨床試験を実施しています。カルケンスは、CLL、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性マクログロブリン血症、濾胞性リンパ腫、およびその他の血液悪性腫瘍を含む複数のB細胞性の血液がんに対する臨床試験を実施中です。
アストラゼネカにおける血液腫瘍領域について
アストラゼネカは、血液腫瘍領域における治療を再定義するため、サイエンスの限界に挑戦しています。当社は、アレクシオン社との統合に伴い、オンコロジーだけでなく希少疾患においても、血液疾患の患者さんへの取り組みを拡大し、より多くの患者さんの高いアンメットニーズに応えることができるようになりました。当社の血液腫瘍への深い理解と固形がんにおける強みと、アレクシオン社の補体科学における先駆的な実績を生かし、希少疾患に変革をもたらす医薬品を提供することで、疾患の根本的な原因を標的として全面的な治療法の開発を推進しています。
当社は、アンメットメディカルニーズの高い血液腫瘍への取り組みにより、革新的な医薬品の提供と患者さんの転帰改善を目指しています。また、悪性、希少を含む血液疾患患者さんの生活に変革をもたらし、患者さんや介護者の方々に有意義な影響を与えることを目指しています。
アストラゼネカにおけるオンコロジー領域について
アストラゼネカは、あらゆる種類のがんに対して治療法を提供するという高い目標を掲げ、がんとその発見にいたるまでの複雑さを科学に基づいて理解し、患者さんの人生を変革する医薬品の開発および提供を通じて、オンコロジー領域の変革をけん引していきます。
アストラゼネカは治療困難ながん種に注力しています。当社は持続的なイノベーションにより、医療活動および患者さんの医療経験を一変させる可能性のある、製薬業界でもっとも多様なポートフォリオと開発パイプラインを構築しています。
アストラゼネカはがん治療のパラダイムを再定義し、将来的にはがんによる死亡をなくすことをビジョンに掲げています。
アストラゼネカについて
アストラゼネカは、サイエンス志向のグローバルなバイオ・医薬品企業であり、主にオンコロジー、希少疾患、循環器・腎・代謝疾患、呼吸器・免疫疾患からなるバイオ・医薬品において、医療用医薬品の創薬、開発、製造およびマーケティング・営業活動に従事しています。英国ケンブリッジを本拠地として、当社は100カ国以上で事業を展開しており、その革新的な医薬品は世界中で多くの患者さんに使用されています。詳細についてはhttps://www.astrazeneca.comまたは、ツイッター@AstraZeneca（英語のみ）をフォローしてご覧ください。
日本においては、主にオンコロジー、循環器・腎・代謝、呼吸器・免疫疾患およびワクチン・免疫療法を重点領域として患者さんの健康と医療の発展への更なる貢献を果たすべく活動しています。アストラゼネカ株式会社についてはhttps://www.astrazeneca.co.jp/をご覧ください。フェイスブックAstraZeneca.JapanとインスタグラムAstraZeneca ／ アストラゼネカもフォローしてご覧ください。
References
1. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: 5-Year Follow-up of ELEVATE-TN [abstract and poster]. Presented at: American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 3-7, 2022. Abstract ID: 7539.
2. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomized, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395:1278-1291. doi:10.1182/blood-2019-128404.
3. Yao Y, Lin X, Li F, et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022;1: 4. doi: 10.1186/s12938-021-00973-6.
4. Mahlich J, Okamoto S, Tsubota A. Cost of Illness of Japanese Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), and Budget Impact of the Market Introduction of Ibrutinib. Pharmacoecon Open. 2017;1(3):195-202. doi:10.1007/s41669-017-0024-5.
5. National Cancer Institute Cancer Information Service. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Available at: https://ganjoho.jp/public/cancer/CLL/index.html. Accessed November 2022.
6. American Cancer Society. Signs and Symptoms of Chronic Lymphocytic Leukemia. Accessed online. Accessed November 2022.
7. National Cancer Institute. Chronic lymphocytic leukemia treatment (PDQ®)–Patient version. Accessed online. Accessed November 2022.
8. ClinicalTrials.gov. ELEVATE CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT identifier: NCT02475681. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02475681. Accessed November 2022.
9. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).