早期乳がんの浸潤性疾患のない生存期間および全生存期間を延長した最初のPARP阻害薬
アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：堀井 貴史、以下、アストラゼネカ）は、「リムパーザ錠®」（一般名：オラパリブ、以下、リムパーザ）について、2022年8月24日付で、「BRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術後薬物療法」の適応症を対象に、厚生労働省より承認を取得したことをお知らせいたします。
厚生労働省による今回の承認は、第Ⅲ相OlympiA試験の結果に基づくものです1。
本試験において、リムパーザはプラセボと比較して主要評価項目である浸潤性疾患のない生存期間（iDFS）の統計学的に有意かつ臨床的に意義のある延長を示しました。具体的には、浸潤性乳がんの再発、二次がん、または死亡リスクを42%低下させました（ハザード比［HR］0.58;99.5%信頼区間［CI］0.41-0.82; p値<0.0001）。
また、副次評価項目においては、後に実施された2回目の全生存期間（OS）中間解析において、プラセボと比較してOSの統計学的に有意かつ臨床的に意義のある延長を示し、死亡リスクを32%低下させました（ハザード比［HR］0.68; 98.5% 信頼区間［CI］ 0.47-0.97; p値=0.009）。本試験におけるリムパーザの安全性および忍容性プロファイルは、過去の臨床試験のプロファイルと一貫していました。
乳がんは世界中で最も多く診断されているがんであり、世界で2020年に診断された患者さんは推定230万人2、2018年に日本で新たに乳がんと診断された患者さんの数は約94,000人です。全乳がん患者さんの約90%が早期乳がんと診断されます3,4。また、HER2陰性乳がん患者さんにおいて、日本人を含むアジア人患者さんの約10%にBRCA遺伝子変異が認められたとの報告があります5。
アストラゼネカの執行役員 研究開発本部長の大津智子は次のように述べています。「BRCA遺伝子変異を有するHER2陰性の早期乳がん患者さんは再発リスクが高く、BRCA遺伝子変異のある患者さんは変異のない患者さんよりも若年で発症することが多くなります。リムパーザは再発リスクの高い早期乳がんの術後薬物療法として承認された初めてのPARP阻害剤であり、今回の承認でこのような疾患に対して新しい選択肢を提供できることを大変嬉しく思います」。
以上
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早期乳がんについて
早期乳がんは、局所リンパ節転移の有無にかかわらず乳房に限局し、遠隔転移性疾患がない疾患として定義されます6,7。米国において、5年生存率は限局性乳がん（乳房領域のみに認められるがん）で99%、局所乳がん（乳房から、隣接する組織やリンパ節に広がったがん）で86%です5。
早期乳がん治療は進歩しているものの、高リスクの臨床的および／または病理学的特徴のある患者さんの最大30%が、数年以内に再発します5。また、BRCA変異のある乳がん患者さんは、変異のない患者さんと比較して、通常よりも若年で乳がんと診断される可能性が高くなっています8。
乳がんは生物学的に最も多様な腫瘍タイプの1つであり、その発症と進行の背景には、様々な因子が存在します9。乳がんの発症におけるバイオマーカーの発見は、この疾患の科学的な理解に大きな影響を及ぼしています10。
OlympiA試験について
OlympiA試験は、生殖細胞系列BRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の高リスク早期乳がんで、根治的な局所治療および術前または術後補助化学療法を完了した患者さんを対象に、術後薬物療法として投与したときのリムパーザの有効性および安全性をプラセボと比較検討する、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同第Ⅲ相試験です11。
本試験の主要評価項目は無浸潤疾患生存期間（iDFS）であり、無作為化から最初の局所領域再発、遠隔再発、新規がん発現、または死因を問わない死亡までの期間と定義しています12。
第Ⅲ相OlympiA試験は、Breast International Group（BIG）がFrontier Science & Technology Research Foundation（FSTRF）、NRG Oncology、アメリカ国立がん研究所、アストラゼネカおよびMSDと提携し、主導しています。また、本試験は、米国においてはNRG Oncologyまた米国以外ではアストラゼネカ社から資金提供を受けています。
BRCA遺伝子変異について
BRCA1およびBRCA2（乳がん感受性遺伝子1／2）は、損傷したDNAの修復を担うタンパクを生成する遺伝子であり、細胞の安定性維持に重要な役割を果たします9。
これら遺伝子のいずれかに変異があるとBRCAタンパクが生成されない、または正常に機能せず、DNA損傷が適切に修復されず細胞が不安定になる可能性があります。その結果、細胞はがん化につながるさらなる遺伝子異常を起こす可能性が高くなるとともに、リムパーザを含むPARP阻害剤への感受性を高めます12-15。
リムパーザについて
リムパーザ（一般名：オラパリブ）はファーストインクラスのPARP阻害剤であり、BRCA1および／またはBRCA2遺伝子変異など、あるいは他の薬剤（新規ホルモン製剤（NHA）など）により誘発される相同組換え修復（HRR）の欠損を有する細胞または腫瘍のDNA損傷応答（DDR）を阻害する最初の標的治療薬です。
リムパーザによるPARP阻害は、DNA一本鎖切断に結合するPARPと結合し、複製フォーク停止と崩壊を惹起することで、DNA二本鎖切断を起こしがん細胞を死滅させます。
リムパーザは現在、DDR経路に欠陥や依存性があるPARP依存性の腫瘍タイプの治療薬として、多くの国で承認されており、白金製剤感受性再発卵巣がんの維持療法を含め、生殖細胞系列BRCA遺伝子変異陽性（BRCAm）および相同組換え欠損（HRD）を有する進行卵巣がんの初回治療後の維持療法として、単独療法およびベバシズマブとの併用療法がそれぞれ用いられています。さらに、生殖細胞系列BRCAmかつHER2陰性転移性乳がん（EUおよび日本では局所進行乳がんを含む）、生殖細胞系列BRCAmかつHER2陰性高リスク早期乳がん（米国・EUのみ）、生殖細胞系列BRCAm転移性膵がん、およびHRR関連遺伝子変異陽性転移性去勢抵抗性前立腺がん（EUおよび日本ではBRCAmのみ）に対しても承認されています。
アストラゼネカとMSDが共同で開発と商業化を行っているリムパーザは、がん細胞のDDRを標的治療とした薬剤であり、アストラゼネカのポートフォリオを牽引する基盤となる薬剤です。
なお、本リリースに記載の効能又は効果（適応症）については本邦で承認されている記載と異なる場合があります。本邦における承認状況については、最新の電子化された添付文書をご確認ください。
アストラゼネカとMSDのがん領域における戦略的提携について
2017年7月、英国アストラゼネカ社とMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（北米およびカナダ以外ではMSD）は、世界初のPARP阻害薬であるリムパーザおよび、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MEK）阻害薬であるKoselugo（セルメチニブ）について、複数のがん種において共同開発・商業化するがん領域における世界的な戦略的提携を発表しました。
両社は、リムパーザおよびセルメチニブを他の可能性のある新薬との併用療法および単剤療法として共同開発します。なお、リムパーザおよびセルメチニブと、各々の会社が保有するPD-L1またはPD-1阻害薬との併用療法は各々の会社で開発します。
アストラゼネカにおける乳がん領域について
アストラゼネカは、乳がんの生物学的な理解が深まってきていることから、より効果的な治療を患者さんに提供するべく、乳がんの分類や治療に対する現在の臨床的パラダイムへの挑戦、再定義を始めており、乳がんによる死亡をなくすことを目標に掲げています。
アストラゼネカは、生物学的に多様な乳がんの腫瘍環境に対応するべく、異なる作用機序の承認済みおよび開発中の有望な化合物からなる包括的なポートフォリオを有しています。
アストラゼネカは、フェソロデックス（フルベストラント）およびゾラデックス（ゴセレリン）、ならびに次世代の経口選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（SERD）および新薬候補のcamizestrantによって、HR陽性乳がんの転帰を継続的に変革することを目指しています。
PARP阻害薬であるリムパーザは、BRCA遺伝子変異を有する早期または転移性乳がん患者さんに対する標的治療薬です。アストラゼネカとMSDは、BRCA遺伝子変異を有する乳がんの患者さんにおけるリムパーザの研究を継続しています。
悪性度の高い乳がんであるトリプルネガティブ乳がん患者さんに必要な治療選択肢を提供するために、アストラゼネカは免疫療法のイミフィンジ（デュルバルマブ［遺伝子組換え］）と、リムパーザおよびエンハーツを含む他のがん治療薬との併用試験を行い、化学療法との併用でAKTキナーゼ阻害薬であるcapivasertibの可能性を評価しています。また、第一三共と共同でTROP2指向性ADCであるdatopotamab deruxtecanの可能性を探索しています。
アストラゼネカにおけるオンコロジー領域について
アストラゼネカは、あらゆる種類のがんに対して治療法を提供するという高い目標を掲げ、がんとその発見にいたるまでの複雑さを科学に基づいて理解し、患者さんの人生を変革する医薬品の開発および提供を通じて、オンコロジー領域の変革をけん引していきます。
アストラゼネカは治療困難ながん種に注力しています。当社は持続的なイノベーションにより、医療活動および患者さんの医療経験を一変させる可能性のある、製薬業界でもっとも多様なポートフォリオと開発パイプラインを構築しています。
アストラゼネカはがん治療のパラダイムを再定義し、将来的にはがんによる死亡をなくすことをビジョンに掲げています。
アストラゼネカについて
アストラゼネカは、サイエンス志向のグローバルなバイオ・医薬品企業であり、主にオンコロジー、希少疾患、循環器・腎・代謝疾患、呼吸器・免疫疾患からなるバイオ・医薬品において、医療用医薬品の創薬、開発、製造およびマーケティング・営業活動に従事しています。英国ケンブリッジを本拠地として、当社は100カ国以上で事業を展開しており、その革新的な医薬品は世界中で多くの患者さんに使用されています。詳細についてはhttps://www.astrazeneca.comまたは、ツイッター@AstraZeneca（英語のみ）をフォローしてご覧ください。
日本においては、主にオンコロジー、循環器・腎・代謝、および呼吸器・免疫を重点領域として患者さんの健康と医療の発展への更なる貢献を果たすべく活動しています。アストラゼネカ株式会社についてはhttps://www.astrazeneca.co.jp/をご覧ください。フェイスブックAstraZeneca.JapanとインスタグラムAstraZeneca ／ アストラゼネカもフォローしてご覧ください。
References
1. Tutt ANJ, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384:2394-2405.
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3. Cardoso F, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2012;23:vii11-9.
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5. O'Shaughnessy J, et al. Prevalence of germline BRCA mutations in HER2-negative metastatic breast cancer: global results from the real-world, observational BREAKOUT study. Breast Cancer Research. 2020;22(114).
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8. Colleoni M, et al. Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V. J Clin Oncol. 2016;34(9):927–935.
9. Yersal O and Barutca S. Biological subtypes of breast cancer: Prognostic and therapeutic implications. World J Clin Oncol. 2014;5(3):412-424.
10. Rivenbark AG, et al. Molecular and Cellular Heterogeneity in Breast Cancer: Challenges for Personalized Medicine. Am J Pathol. 2013;183:1113-1124.
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13. Wu J, et al. The role of BRCA1 in DNA damage response. Protein Cell. 2010;1(2):117-123.
14. Gorodetska I, et al. BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. Journal of Cancer. 2019;10:2109-2127.
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