| 本資料はアストラゼネカ英国本社が2022年6月4日に発信したプレスリリースを日本語に翻訳し、みなさまのご参考に提供するものです。本資料の正式言語は英語であり、その内容・解釈については英語が優先します。 |
カルケンスはASCEND試験においても、治療歴を有する患者さんに対して、
4年経過時点での有効性と持続的な安全性プロファイルを維持
アストラゼネカ（本社：英国ケンブリッジ、最高経営責任者（CEO：パスカル・ソリオ［Pascal Soriot］）は、慢性リンパ性白血病（CLL）の患者さんを対象とした第Ⅲ相ELEVATE-TN試験の最新の結果を発表しました。本試験の追跡期間中央値約5年のデータカットオフ時点において、アストラゼネカのカルケンス®（一般名：アカラブルチニブ、以下、カルケンス）単剤療法および併用療法は、Chlorambucilとオビヌツズマブ併用療法との比較で、統計的に有意な無増悪生存期間（PFS）に対するベネフィットの維持を示しました。また、カルケンスの安全性および忍容性は既知のプロファイルと一致していました1。
さらに本試験でカルケンスとオビヌツズマブ併用療法群は、Chlorambucilとオビヌツズマブ併用療法群との比較で、前治療歴のない成人CLL患者さんにおける全生存期間（OS）の延長も示しました1。CLLは欧米では成人の白血病において最も患者数が多く、2019年には世界で100,000例以上の患者さんがCLLと診断されています2。
追跡期間中央値58.2カ月時点で、Chlorambucilとオビヌツズマブ併用療法群と比較して、カルケンスとオビヌツズマブ併用療法群は、病勢進行または死亡のリスクを89%（PFSのハザード比［HR］0.11, 95%信頼区間［CI］0.07-0.16）低下させ、カルケンス単剤療法群でも79%（HR 0.21, 95% CI 0.15-0.30）低下させました1。OSデータは、いずれの治療群でも中央値にはまだ到達していません1。死亡の相対リスクは、カルケンスとオビヌツズマブ併用療法群において45%低く抑えられました（OSのHR 0.55, 95% CI 0.30-0.99）1。カルケンスとオビヌツズマブ併用療法群の患者さんの5年生存率の推定は90%であったのに対し、カルケンス単剤療法群では84%、Chlorambucilとオビヌツズマブ併用療法群では82%でした1。
また、第Ⅲ相ASCEND試験の追跡結果では、カルケンスは再発または難治性CLLの成人患者さんにおいて、治験担当医師の選択によりリツキシマブとidelalisib（IdR）またはベンダムスチン（BR）のいずれかを併用した場合と比較して、治験担当医師の評価で4年経過時点でのPFSの改善が維持されていることを示しました3。また、42カ月時点での推定無増悪生存率は、カルケンス群では62%、IdR/BR群では19%でした。追跡期間中央値は、カルケンス群では46.5カ月、IdR/BR群では45.3カ月でした3。
ELEVATE-TN試験およびASCEND試験において、カルケンスの安全性および忍容性はこれまでの所見と一致しており、新たな安全性に関するシグナルは確認されませんでした1,3。
ELEVATE-TN試験の主任研究者である、Willamette Valleyがん研究所の研究責任者で米国腫瘍学ネットワーク血液学研究所メディカルディレクターのJeff Sharman氏は次のように述べています。「5年近く追跡調査を行ったELEVATE-TNの試験結果は、臨床現場で私が診てきたことの裏付けとなり、臨床医はより期待を持ってこの治療法を行うことができます。慢性リンパ性白血病の患者さんは、多くの場合、治療を長年続けているため、長期の有効性と忍容性は、医師が治療計画を決定する際に考慮する重要な条件です。今回の結果において、カルケンスとオビヌツズマブの併用が、Chlorambucilとオビヌツズマブと比較して、前治療歴のない患者さんの生存期間を延長し、また概して良好な忍容性を示しました」。
アストラゼネカの血液領域R&DのシニアバイスプレジデントであるAnas Younesは次のように述べています。「私たちは血液疾患の患者さんに効果的で安全な治療をもたらすことに注力しています。慢性リンパ性白血病は、その慢性的な性質と、患者さんが併存疾患を患いがちであることから、これら2つの要素は特に重要となります。ASCOでの長期データの集計結果は、重要な治療現場でのカルケンスの有効性と持続的な安全性プロファイルを示しており、患者さんとその担当医により多くの選択肢を提供することになります」。
本試験の結果は、2022年6月4日に開催された米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で発表されました。
ELEVATE-TN試験の重要な有効性の結果の概要1
追跡期間中央値58.2カ月（範囲:0.0-72.0）
NR=not reached（未到達）、ORR=overall response rate（全奏効率）
*治験担当医師による評価
†P値は記述的であり、多重性の調整は実施せず
カルケンスとオビヌツズマブ併用療法群の65%、カルケンス単剤療法群の60%が治療継続中です1。治療中止の最も多い理由は、有害事象（AE）（カルケンスとオビヌツズマブ併用療法群、カルケンス単剤療法群およびChlorambucilとオビヌツズマブ併用療法群でそれぞれ17%、16%および14%）および疾患の進行（それぞれ6%、10%および2%）でした1。
治療曝露期間中央値は、カルケンスとオビヌツズマブ併用療法群においてはカルケンスとオビヌツズマブでそれぞれ58.1カ月および5.5カ月、カルケンス単剤療法群においては58.0カ月、Chlorambucilとオビヌツズマブ併用療法群ではChlorambucilとオビヌツズマブでそれぞれ5.5カ月および5.6カ月でした1。カルケンス併用療法群、カルケンス単剤療法群、およびChlorambucilとオビヌツズマブ併用療法群において、注目すべき主な有害事象（重症度にかかわらない）は、出血（それぞれ49.4%、43.6%および11.8%）、高血圧（それぞれ9.6%、8.9%および3.6%）、および心房細動（それぞれ6.2%、7.3%および0.6%）でした1。オビヌツズマブ併用の有無にかかわらず、カルケンス群で観察された主な有害事象（グレードは問わず、患者さんの30%以上）は、下痢、頭痛、関節痛および好中球減少症1でした。
ASCEND試験の重要な有効性の結果の概要3
追跡期間中央値はカルケンス群が46.5カ月、IdR/BR群が45.3カ月
*治験担当医師による評価
治療曝露期間中央値は、カルケンス群が44.2カ月、IdR群ではidelalisibとリツキシマブがそれぞれ11.5カ月と5.5カ月、BR群ではベンダムスチンとリツキシマブ併用群がそれぞれ5.6カ月と5.5カ月でした3。有害事象により治療を中止した患者さんの割合は、カルケンス群で23%、IdR群で67%、BR群で17%でした3。カルケンス群と対照群との比較で臨床上注目すべき有害事象は、心房細動/粗動（全グレード、それぞれ8%および3%）、高血圧（全グレード、それぞれ8%および5%）、大出血（全グレード、両群とも3%）および感染症（グレード3以上、両群とも29%）でした3。カルケンス群で多く認められた有害事象（グレードは問わず、患者さんの15%以上、グレード3以上、患者さんの5%以上）は、好中球減少症、頭痛、下痢および上気道感染症でした3。
※カルケンスおよびオビヌツズマブのCLLに対する初回治療は本邦未承認です。
以上
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慢性リンパ性白血病（CLL）について
CLLは成人白血病において欧米ではもっとも患者数が多く、2019年には世界で新たに100,000例が、2022年には米国で推定20,160人が新たに診断されています2,4。CLL患者さんにおいては、診断時に症状がまったく現れない場合もありますが、脱力感、疲労感、体重減少、悪寒、発熱、寝汗、リンパ節の腫れ、腹痛などの症状が現れる場合もあります5。
CLLでは、骨髄中の造血幹細胞が異常なリンパ球となって過剰に増加しますが、これらの異常細胞は、感染症に対する防御力が低いことが知られています6。異常細胞数が増えるに従い、健全な白血球、赤血球および血小板が減少するため6、貧血、感染および出血を引き起こす可能性があります6。ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を介するB細胞受容体のシグナル伝達は、CLLにおいて異常細胞が増殖する基本的な経路の一つです6。
ELEVATE-TN試験について
ELEVATE-TN（ACE-CL-007）試験は、未治療のCLL患者さんを対象に、カルケンスの単剤療法またはカルケンスとオビヌツズマブの併用療法を、chlorambucilとオビヌツズマブの併用療法と比較し、有効性と安全性を評価した無作為化多施設共同非盲検第Ⅲ相試験です。本試験では、535例を1:1:1で3群に無作為割付けしました7。1群目の患者さんにはchlorambucilとオビヌツズマブの併用療法、2群目にはオビヌツズマブとカルケンス（病勢進行が確認されるまで100mgを1日2回投与）の併用療法、3群目にはカルケンス単剤療法（病勢進行が確認されるまで100mgを1日2回投与）を行いました7。
主要評価項目は、独立判定委員会（IRC）の評価による無増悪生存期間（PFS）におけるカルケンスとオビヌツズマブの併用療法とchlorambucilとオビヌツズマブの併用療法の比較で、でした。副次評価項目はIRC評価によるPFSにおけるカルケンス単剤療法とchlorambucilとオビヌツズマブの併用療法の比較でした。他の副次評価項目は、全奏効率、次治療までの期間、全生存期間および治験責任医師が評価したPFSでした7。中間解析後の評価は治験担当医師のみで行いました7,8。
第Ⅲ相ELEVATE-TN試験の最初の結果は、2019年12月に米国血液学会年次総会および展示会で発表されました9。本試験では、追跡期間中央値28.3カ月後の中間解析のデータカットオフ時点で、主要評価項目（IRC判定によるカルケンスとオビヌツズマブ併用療法とChlorambucilとオビヌツズマブ併用療法との比較におけるPFS）を満たしていました8。この所見は、再発または難治性CLL患者さんを対象とした第Ⅲ相ASCEND試験の既知のデータとともに、CLLまたは小リンパ球性リンパ腫（SLL）の成人患者さんの治療を目的とした米国FDAおよびオーストラリア治療薬品局による、またCLLを対象とした欧州医薬品庁（EMA）およびカナダ保健省によるカルケンスの承認を裏付けました。
ASCEND試験について
ASCEND試験（ACE-CL-309）は、再発または難治性CLL患者さんを対象に、カルケンスの有効性を検討した無作為化多施設非盲検国際共同第Ⅲ相試験です10。
本試験では、310例の患者さんを2群に無作為割付け（1：1）しました10。1群目の患者さんには、カルケンス単剤療法（病勢進行または許容できない毒性が現れるまで100mgを1日2回投与）を行いました10。2群目の患者さんには、治験担当医師の選択により、CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブとPI3K阻害薬であるイデラリシブとの併用療法、またはリツキシマブと化学療法であるベンダムスチンとの併用療法のいずれかを行いました10。
中間解析結果時の主要評価項目は独立判定委員会（IRC）の評価によるPFS、副次評価項目は治験担当医師の評価によるPFS、IRCおよび治験担当医師の評価による全奏効率および奏効期間、全生存期間、患者さんが報告したアウトカム、ならびに次治療までの期間でした10,11。
ASCEND試験は、再発または難治性CLL患者さんを対象に、BTK阻害剤について、単剤療法とこれらの併用療法を直接比較した初の第Ⅲ相無作為化試験です11。
カルケンスについて
カルケンス（アカラブルチニブ）は、次世代の選択的ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤です。カルケンスはBTKに共有結合することでその阻害作用を発揮します12,13。B細胞内においてBTKシグナル伝達は、B細胞の増殖、輸送、走化、および接着に必要な情報伝達系の活性化を引き起こすことが知られています13。
カルケンスは米国でCLLおよびSLLの治療薬として、EUをはじめとする世界中の多くの国々でCLLの治療薬として、日本では「再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）」の治療薬として承認されています。また、日本ではCLLの一次治療薬として第Ⅰ相試験も実施しています。
米国をはじめ複数の国々では、カルケンスは、少なくとも一度の治療歴を有するマントル細胞リンパ腫（MCL）の成人患者さんの治療薬としても承認されています。米国でのMCLに対する適応は、全奏効率に基づいて迅速承認を受けました。本適応症に対する継続的な承認は、検証的試験による臨床的ベネフィットの検証および説明が条件となる可能性があります。現時点では、カルケンスは欧州および日本ではMCLの治療薬として承認されていません。
広範な臨床開発プログラムの一環として、現在、カルケンスについて、20を超える臨床試験を実施しています。カルケンスは、CLL、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性マクログロブリン血症、濾胞性リンパ腫、およびその他の血液悪性腫瘍を含む複数のB細胞性の血液がんに対する臨床試験を実施中です。
アストラゼネカにおける血液腫瘍領域について
アストラゼネカは、血液腫瘍領域における治療を再定義するため、サイエンスの限界に挑戦しています。当社は、アレクシオン社との統合に伴い、オンコロジーだけでなく希少疾患においても、血液疾患の患者さんへの取り組みを拡大し、より多くの患者さんの高いアンメットニーズに応えることができるようになりました。当社の血液腫瘍への深い理解と固形がんにおける強みと、アレクシオン社の補体科学における先駆的な実績を生かし、希少疾患に変革をもたらす医薬品を提供することで、疾患の根本的な原因を標的として全面的な治療法の開発を推進しています。
当社は、アンメットメディカルニーズの高い血液腫瘍への取り組みにより、革新的な医薬品の提供と患者さんの転機改善を目指しています。また、悪性、希少を含む血液疾患患者さんの生活に変革をもたらし、患者さんや介護者の方々に有意義な影響を与えることを目指しています。
アストラゼネカにおけるオンコロジー領域について
アストラゼネカは、あらゆる種類のがんに対して治療法を提供するという高い目標を掲げ、がんとその発見にいたるまでの複雑さを科学に基づいて理解し、患者さんの人生を変革する医薬品の開発および提供を通じて、オンコロジー領域の変革をけん引していきます。
アストラゼネカは治療困難ながん種に注力しています。当社は持続的なイノベーションにより、医療活動および患者さんの医療経験を一変させる可能性のある、製薬業界でもっとも多様なポートフォリオと開発パイプラインを構築しています。
アストラゼネカはがん治療のパラダイムを再定義し、将来的にはがんによる死亡をなくすことをビジョンに掲げています。
アストラゼネカについて
アストラゼネカは、サイエンス志向のグローバルなバイオ・医薬品企業であり、主にオンコロジー、希少疾患、循環器・腎・代謝疾患、呼吸器・免疫疾患からなるバイオ・医薬品において、医療用医薬品の創薬、開発、製造およびマーケティング・営業活動に従事しています。英国ケンブリッジを本拠地として、当社は100カ国以上で事業を展開しており、その革新的な医薬品は世界中で多くの患者さんに使用されています。詳細については
https://www.astrazeneca.com または、ツイッター@AstraZeneca（英語のみ）をフォローしてご覧ください。
References
1. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs
Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: 5-Year Follow-up of ELEVATE-TN [abstract and poster]. Presented at: American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 3-7, 2022. Abstract ID: 7539.
2. Yao Y, Lin X, Li F, et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022;1: 4. doi: 10.1186/s12938-021-00973-6.
3. Jurczak W, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib vs Rituximab Plus Idelalisib or Bendamustine in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: ASCEND Results at ~4 Years of Follow-up [abstract and poster]. American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 3-7, 2022. Abstract ID: 7538.
4. National Cancer Institute. Cancer stat facts: leukemia — chronic lymphocytic leukemia (CLL). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html. Accessed May 2022.
5. American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia. https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Accessed May 2022.
6. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq. Accessed May 2022.
7. ClinicalTrials.gov. ELEVATE CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT identifier: NCT02475681. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02475681. Accessed May 2022.
8. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomized, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395:1278-1291. doi:10.1182/blood-2019-128404.
9. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. ELEVATE-TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Oral presentation at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2019; Orlando, FL.
10. ClinicalTrials.gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator's Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT identifier: NCT02970318. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970318. Accessed May 2022.
11. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (ASCEND): a randomized phase 3 trial. J Clin Oncol. 2020;25: 2849-2861. doi: 10.1200/JCO.19.03355.
12. CALQUENCE®(acalabrutinib) [prescribing information]. Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019.14.
13. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).